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PEG修饰剂在生物医药领域的修饰作用

摘要:聚乙二醇修饰即PEG化,是将活化的PEG通过化学方法以共价键偶联到蛋白质或多肽分子上。自Davis1977年首次用PEG 修饰牛血清白蛋白以来,PEG修饰技术广泛应用于多种蛋白质和多肽的化学修饰,多个PEG修饰**上市或在临床研究中。 PEG修饰具有半衰期延长、**原性降低或消失、毒副作用减少以及物理、化学和生物稳定性增强等。


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1  PEG化学结构及性质

1.1  PEG化学结构  结构式CH2(OH)-(CH2CH2O)n-CH2OH

1.2  PEG性质  聚乙二醇系列产品通常情况下溶于水和多种有机溶剂,不溶于脂肪烃、苯、乙二醇等,不会水解变质,有广泛的溶解范围和优良的相容性、很好的稳定性、润滑性、成膜性、增塑性、分散性等。系低毒物质,且无刺激性,属非离子型聚合物。

2   聚乙二醇修饰剂  根据化学修饰剂与蛋白质之间反应性质的不同,修饰反应主要分为酰化反应、烷基化反应、氧化还原反应、芳香环取代反应等类型,对蛋白质进行氨基、巯基和羧基等侧链基团进行化学修饰。根据被修饰化合物包括蛋白质、多肽、单克隆抗体分子片段、以及小分子化合物等的不同分子量大小、分子结构以及其理化特性,公司采取不同的聚乙二醇化技术方法对这些化合物进行修饰。

2.1  随机修饰  随机修饰蛋白质多以赖氨酸的ε-NH2或α-NH2为修饰目标,由于赖氨酸在蛋白质内通常数量较多,这种修饰引起蛋白质中多个赖氨酸被修饰,得到的产 物是聚乙二醇化修饰异构体的混合物,目前FDA批准的已经上市的聚乙二醇化新药多数为随机修饰的产物。

2.2  定点修饰  聚乙二醇化定点修饰,是在随机修饰的基础上发展起来的第二代聚乙二醇修饰技术,通过对修饰方式、PEG修饰剂和反应pH等的优化选择,实现定点修饰,这种修饰所得的产物为均一产物,异构体少,活性保留较好,**原性大大降低。

2.2.1  N端氨基定点修饰  由于蛋白质、多肽中存在多个α-NH2 和ε-NH2基团,氨基的随机修饰可能导致**活性的明显下降,这给蛋白质、多肽的修饰带来了障碍。目前我们采取对N端氨基定点修饰,特别是对于远离活性中心的N端定点修饰可以有效地保持**的原有生物活性。

2.2.2  巯基定点修饰  结合基因工程技术或Mutagenesis等方法,将巯基或一些特异性基团引入到蛋白、多肽预设位点(如不影响活性的糖基化位点、抗原决定簇等)后,再进行对该基团的修饰,这样就可得到活性保留较高和**原性降低的定点修饰产物。

2.2.3  羧基定点修饰  采用带酰肼活化基团的聚乙二醇衍生物对蛋白质、多肽进行羧基基团进行修饰, 同样可以获得定点的修饰产物。

2.2.4  酶催化修饰  采用酶催化手段诱导聚乙二醇分子与蛋白质、多肽等分子上特定的位点进行定向修饰。此方法具有一下特点:1)不需要对原蛋白质、多肽进行结构改造,保持原化合物的理化特性不受改变;2)定点修饰;3)工艺简单,容易大规模化生产和质量控制。


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3  PEG修饰对蛋白质的影响

3.1  增加溶解度和稳定性  药用PEG易溶于水和大多数极性溶剂,不溶于脂肪烃类、苯和矿物油等非极性溶剂。随相对分子质量升高,起在急性溶剂中的溶解度逐渐下降。由于 PEG共价连接蛋白质等高分子后,其天然构象产生一定的刚性,不易伸展失活,减少了分子内部基团的热震动,从而增加了热稳定性。

3.2  减少**原性和抗原性,降低毒副作用  消除或降低蛋白质等高分子的抗原性效果明显。L-天门冬酰胺酶用PEG修饰后可消除抗原性。

3.3  延长血浆半衰期和增加体内系统暴露  许多蛋白质等高分子经PEG 修饰后,抗蛋白水解酶、抗抑制剂等失活因子的能力和热稳定性提高,其体内半衰期比天然蛋白质等高分子长,对提高蛋白质等高分子的药用疗效极具意义。L-天门冬酰胺酶经PEG修饰后,体内半衰期可延长13倍。一些蛋白质等高分子经PEG修饰后可改变组织的分布能力,能在血液中被靶器官选择性吸收。

3.4 增加体内生物活性和疗效  一些PEG修饰后的蛋白质等高分子抗蛋白水解酶水解、抗抑制剂、抗酸碱和有机溶剂等变性失活能力提高。原因是PEG所产生的空间屏蔽阻挡了失活因子的进攻。此外,蛋白质等高分子中对蛋白水解酶等失活因子敏感基团被修饰,使其能力提高。过氧化氢酶经PEG修饰后,抗胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶水解能力明显提高。

3.5 减少给药次数,降低病人痛苦  PEG可使大多数蛋白质等高分子毒性减少,且本身无毒性(相对分子质量>1000),相对分子质量为4000的PEG可按每千克体重16g的剂量,以10%的溶液安全地注射入鼠、兔、猴等动物体内,不伤害蛋白质和细胞。


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4  PEG修饰的应用   学**或蛋白质**等在产生作用的同时,一般都存在自身无法克服的问题;如较短的作用周期,较大的抗**原性及毒副作用。聚乙二醇化技术是一种将聚乙二醇活化后链接到**分子或**表面的技术。聚乙二醇可以增加**的水溶性,降低毒副作用,减少**原性,提高**在体内的稳定性,同时延长**循环半衰期。

4.1  尿激酶(UK)  尿激酶主要是相对分子质量为31300和54700的高分子物质。尿激酶是一种碱性蛋白酶,由肾脏产生,主要存在于人及哺乳动物的尿中,人尿平均含量5~6 U/ml。尿激酶也具有酯酶活力,目前已广泛应用于**各种心血栓和血栓梗塞**。

4.2  PEG的活化及对壳聚糖的修饰作用  用聚乙二醇 (PEG)修饰壳聚糖可望使二者的优良性质得到有利结合。提高壳聚糖作为生物医学工程材料的生物相容性,改进吸附性能等重要作用。PEG末端羟基可以进行多种活化。

4.3  人红细胞生成素(EPO)  沈富兵等研究了PEG化重组人红细胞生成素(在动物体内的作用。经动物皮下注射后比较PEG化重组人红细胞生成素与普通人红细胞生成素在网织红细胞百分数、用药频度、肾性贫血纠正及对病模动物的保护作用。表明PEG化重组人红细胞生成素网织红细胞百分数升高持续时间可达7d以上,而普通人红细胞生成素组只能达到4d;在周剂量(0.08μg/只)相同的条件下,PEG化重组人红细胞生成素 每周给药1次,小鼠红细胞比容(HCT)增高15.3%,与普通人红细胞生成素每周给药3次的HCT 增高13.4%的效果相当,而与普通人红细胞生成素每周用药1次的HCT增高6.0%有明显差异。在病模大鼠的贫血**实验中,PEGEPO不仅每周1次给药能达到普通人红细胞生成素每周3次给药的效果,而且对患病大鼠的死亡保护作用也远优于普通人红细胞生成素。说明PEG化重组人红细胞生成素作用时间持久,用药次数少,纠正贫血效果明显,保护效果良好。



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