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脂质体在药剂学中的应用

 脂质体(Liposomes)是由磷脂胆固醇等为膜材包合而成。磷脂分散在水中时能形成多层微囊,且每层均为脂质双分子层,各层之间被水相隔开,这种微囊就是脂质体。脂质体可分为单室脂质体、多室脂质体,含有表面活性剂的脂质体。按性能脂质体可分为一般质体(包括上述单室脂质体、多室脂质体和多相脂质体等)特殊性能脂质体、热敏脂质体、PH敏感脂质体、超声波敏感脂质体、光敏脂质体和磁性脂质体等。按电荷性,脂质体可分为中性脂质体、负电性脂质体、正电性脂质体。

  脂质体作为药物载体在恶性肿瘤的靶向给药治疗方面极具潜力。为克服脂质体作为载体的靶向分布不理想、稳定性较差的缺点,近年来开发了一些新型脂质体,如温度敏感型、PL敏感型、免疫、聚合膜脂质体。前体脂质体概念的提出和研究,提供了克服脂质体不稳定的较好思路。

  脂质体作为目前*先进的,被喻为"生物导弹"的第四代给药系统成为靶向给药系统的新剂型。

  1 脂质体的制备和质量研究

  1.1 制法 目前较为成熟的脂质体制备技术主要有以下两种:

  1.1.1 冻干法 该法采用低温干燥技术,通过反复包封、反复冻干来实现较高的包封率和稳定性。其主要缺点是制备工艺复杂、成本高,且脂质体的稳定性是在体外固态条件下实现的,还原为液态进入人体后,需采用特殊技术来控制脂质体的体内行为。

  1.1.2 组N型脂质体 该技术采用一组特殊的稳定剂来稳定脂质体的内相和外相。其特点是对水溶性物质一次包封便可实现70%以上的包封率、无需采用特殊方法便可实现极高的物理稳定性和化学稳定性,制备工艺简单,便于工业生产。尤其是用该技术制备的脂质体的体外形态与体内形态相一致,均为液态,从而大大提高了脂质体体内行为的可控性。

  1.2 脂质体的质量研究

  粒径及粒度分布:

  1.2.1 脂质体的粒径一般为nm级,用光学显微镜和电子显微镜粗略测量其粒径和粒径分布。

  1.2.2 测定包封率的关键是把未包封的游离药物从脂质体上分离出来,常用的分离方法有柱层析法、透析法、超速离心法、超滤膜过滤法等。

  1.2.3 渗漏率 渗漏率即为脂质体贮存期间包封率的变化情况,也就是贮存期间包封量的减少与刚制备脂质体的包封量之比。

  1.2.4 体外释放 脂质体中药物的释放速率与脂质体的通道性有关,体外释药速率的测定可初步了解其通透性的大小。

  1.2.5 体内实验 脂质体的高效低毒作用是通过体内实验得以验证的。采用药代动力学/药效动力学(PK/PD)模型系统,在这个系统中,PK参数用动力学实验数据分析法描述包封于脂质体的药物及未包封的药物在治疗部位的积蓄;而PD参数通过动物实验用来描述成活率及致死率,这个模型能够比较确切的预测和循环药物的体内释放率。

  脂质体区别于其它普通制剂的一个重要特点是其具有靶向性。脂质体的靶向性分为被动靶向性和主动靶向性,被动靶向性是脂质体进入人体后的自然分布,即静注体内的脂质体主要定位于肝、脾、骨髓、血液中的巨噬细胞等;而主动靶向性是改变脂质体被动靶向性的特点,使其定位于特定的细胞、组织、器官,这受到了脂质体粒子大小及毛细血管种类的限制。脂质体的靶向性可以通过放射性元素标记或高效液相色谱分析法检验得以验证。

  2 脂质体的靶向性

  通过改变脂质体的给药方式、给药部位和粒径来调整其靶向,另外,还可在脂质体上连接某种识别分子,通过其与靶细胞的特异性结合来实现专一靶向性。

  靶向性是脂质体作为药物载体*突出的优点,脂质体进入体内后,主要被网状内皮系统吞噬,从而使所携带的药物,在肝、脾、肺和骨髓等富含吞噬细胞的组织器官内蓄积。

  2.1 天然靶向性 是脂质体静脉给药时的基本特征,这是由于脂质体进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的天然倾向产生的。脂质体不仅是肿瘤化疗药物的理想载体,也是免疫激活剂的理想载体。

  2.2 隔室靶向性 是指脂质体通过不同的给药方式进入体内后,可以对不同部位具有靶向性,可以通过各种给药方式进入体内不同的隔室位置产生靶向性。在组织间或腹膜内给予脂质体时,由于隔室的特点,可增加对淋巴结的靶向性。

  2.3 物理靶向性 这种靶向性是在脂质体的设计中,应用某种物理因素的改变,例如用药局部的pH、病变部位的温度等的改变而明显改变脂质体膜的通透性,引起脂质体选择性地在该部位释放药物。弱离子性药物的脂质体,在进入体内后,可以选择性地在肿瘤的低pH局部释放药物。这种受pH影响释放药物的脂质体称为pH敏感脂质体。

  2.4 配体专一靶向性 这种靶向性是在脂质体上连接某种识别分子,即所谓的配体,通过配体分子的特异性专一地与靶细胞表现的互补分子相互作用,而使脂质体在靶区释放药物。

  3 脂质体的分类

  3.1 阳性脂质体

  阳性脂质体(cationic liposome)又称阳离子脂质体,正电荷脂质体(Positiveiy charged liposome)是一种本身带有正电荷的脂质囊泡。

  3.1.1 阳性脂质体的组成 大多数阳性脂质体是由一种中性磷脂和一种或多种阳性成分组成。

  中性磷脂成分:阳性脂质体中使用的中性磷脂成分上与常规脂质体相似,如胆固醇(cho1)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酚乙醇胺(PE)等。

  阳性成分:多为合成的双链季铵盐型表面活性剂,具有体外稳定性好,体内可被生物降解的优点,但均具有一定的细胞毒性。

  3.1.2 阳性脂质体介导的基因转染作用机制 介导转染过程中,阳性脂质体的主要作用在于DNA形成复合物,介导与细胞的作用,并将DNA释放到细胞中,实现基因转染。

  3.1.3 阳性脂质体在基因治疗中的应用 阳性脂质体作为一种可供选择的基因传递载体具有下列优点:

  (1)可防止核酸被体内物质降解,可将其特异性传递到靶细胞中;

  (2)无毒、无免疫性,具有生物惰性,可生物降解;

  (3)易于制备,使用方便,可将大的DAN片断转运到细胞中;

  (4)基因转染率高,100%离体细胞可以瞬间表达外源基因。

  阳离子脂质体的另一组分为不带电荷的中型脂质分子,叫辅助脂(helper lipid)DOPE是一种重要的辅助脂。

  3.2 隐性脂质体(长循环脂质体)

  隐形脂质体或长循环脂质体的组成中含有亲水性聚合物一聚乙二醇(PEG)的二硬脂酸磷酯酰胺(DSPE)的衍生物(PEG-DSPE)。

  3.3 免疫脂质体

  3.3.1 第一代免疫脂质体(IML) 是指连有单克隆抗体的脂质体。通过单克隆抗体与靶细胞的特异结合,将脂质体包载的药物导向靶组织,赋予脂质体主动靶向性。

  3.3.2 第二代免疫脂质体 此技术包括PEG含有的长循环脂质体,使抗体或配体结合到脂质体表面。

  3.3.3 第三代免疫脂质体 为了增加长效脂质体的靶向性,将抗体或其它配体连接于长效脂质体表面上的聚合物(如PEG)链的末端上,从而避免了PEG链对靶位识别的干扰,得到一种新型脂质体。

  3.4 柔性脂质体

  在脂质体组分中加入少量适宜的表面活性剂,可以形成柔性脂质体。柔性脂质体对水溶性大分子药物经皮渗透具有促进作用。

  普通脂质体粒径小于柔性脂质体,但由于无胆酸钠的存在,使刚性较大,难以促进药物的经皮转运。

  脂质体是将载药颗粒微细化的一种重要技术方法,虽然它本身并不是固体粉末,但是通过制剂的手段,可以将其制成各种固体粉末剂型。

  4 脂质体的应用

  脂质体作为新型药物载体,当药物被包封后,可降低药物毒性,减少药物用量,进行靶向给药,提高药物疗效。

  为了提高药物的治疗指数,降低或减少药物的不良反应,用卵磷脂和胆固醇作为脂质体的载体材料。

  若将水不溶性的口服药物制成静脉注射液,就须将药物的粒径降低到亚微米或纳米状态(1μm以下)。在制剂中常用的微粒制备方法有薄膜蒸发-冷冻干燥法、乳化热固化法、溶煤蒸发法等。

  4.1 抗肿瘤药物的载体

  脂质体作为抗癌药物载体,具有能增加与癌细胞的亲和力、克服耐药性、增加癌细胞对药物的摄取量、减少用药剂量、提高疗效、减少毒副作用的特点。

  4.2 激素类药物的载体

  抗炎甾醇类激素包入脂质体后具有很大的优越性,浓集于炎症部位便于被吞噬细胞吞噬,避免游离药物与血浆蛋白作用,一旦到达炎症部位就可以内吞、融合后释药,在较低剂量下便能发挥疗效,从而减少甾醇类激素因剂量过高引起的并发症和副作用。

  将胰岛素以脂质体为载体,以求提高生物利用度和病人的顺应性。但仍存在包封率低和药物在胃肠道失活问题。脂质体内包含有胰岛素,包裹率为20.3%。胰岛素脂质体可抵抗胰蛋白酶对胰岛素的降解。

  4.3 酶的载体

  脂质体的天然靶向性使包封酶的脂质体主要被肝摄取。脂质体是治疗酶原贮积病药物*好的载体,有人应用包封淀粉-葡萄糖酶的多室脂质体治疗II型糖原贮积。

  4.4 解毒剂的载体
  EDTA或EDPA可以溶解金属,治疗金属贮积病。但由于这些螯合物不能通过细胞膜而影响了它们的体内效果,如果将螯合物制成脂质体剂型,脂质体作为将整合物转运到贮积金属的细胞中的载体。

  4.5 抗寄生虫药物的载体

  脂质体作为网状内皮系统的药物载体是脂质体*成功的应用之一。利用脂质体的天然靶向性,可以用其治疗网状内皮系统疾病。

  4.6 抗菌药物的载体

  利用脂质体与生物细胞膜原剂量的1/10即可具有透过角膜作用。

  4.7 透皮给药的载体
  脂质体以其良好的生物相容性和促进药物透皮吸收特性作为经皮给药载体己成为一个研究热点。

  脂质体中脂质的组成对药物的渗透有一定的影响。由极性接近皮肤的神经酰胺、胆固醇、脂肪酸和胆固醇硫酸酯等组成的所谓角质脂质体,可使药物有较大的皮肤透过性和稳定性,这是由于与角质层有相同的脂质,易互相融合所致。脂质体脂质的流动性也影响药物透皮渗透性。固态脂质体与皮肤的结合少于液态脂质体,液态脂质体增加角质层脂质的流动性,而固态脂质体降低角质层脂质的流动性,液态脂质体促进透皮的效果优于固态脂质体。

  5 前体脂质体(proliposome)

  又称重建脂质体系脂质体的前体形式,通常为具有良好流动性能的粉末,应用前与水水合即可分散或溶解成脂质体。它具有脂质体制剂的一系列作用特点,又可提高药物的疗效,减少药物的毒副作用,而且增加制剂的稳定性和高温灭菌等问题,为脂质体的工业化生产奠定了基础。

  5.1 前体脂质体的类型

  固体形式、液体形式,这两种形式的前体脂质体,均成功解决了脂质体以混悬液形式贮存的一系列稳定性问题,如药物渗漏、粒子聚集、磷脂化降解等,有利于脂质体制剂的工业化生产和商品化。

  5.2 前体脂质体的组成

  在前体脂质体处方中加入不同的附加剂,可以显著影响所生成脂质体的性质和功能。

  5.3 包封的药物

  前体脂质体广泛用于包封各种脂溶性和水溶**物。

  5.4 前体脂质体的制备

  前体脂质体多采用先制备脂质体,再进行特殊处理,目前较成熟的方法有冻融法、重建法、喷雾法、喷雾干燥法、旋转蒸发法,所制得均为干燥粉末。

  5.5 前体脂质体的体内性质的研究

  以各种方法制得的前体脂质体,要对其再分散性质进行深入研究。如粒径及粒度分布、包封率、考察不同制备方法中具体的影响因素,以期提高包封率,增强疗效。其它性质如体外释药、吸收分布、代谢、前体脂质体与脂质体类似。

  5.6 前体脂质体在药剂学中应用

  生物技术的不断发展和制备工艺逐步完善,加之前体脂质体具备脂质体的一系列特点,使前体脂质体包封药物越来越受到重视并得到广泛应用。

  5.6.1 抗肿瘤药物载体

  前体脂质体作为抗癌药物载体具有能增加与癌细胞的亲和力,克服耐药性,增加药物被癌细胞的摄取量,降低用药剂量,提高疗效,降低毒副作用的特点。携载化疗药物是目前前体脂质体的主要应用方式。

  5.6.2 抗网状内皮系统疾病药物载体

  由于脂质体的天然靶向性,使网状内皮系统的器官和细胞成为靶区,携载药物的前体脂质体进入体内后,可定向将治疗药物有效地运送到网状内皮系统患病细胞中,释放药物。

  5.6.3 抗菌、抗病毒药物载体

  利用脂质体与生物细胞膜亲和力强的特性,将抗生素包裹前体脂质体内可提高抗菌、抗病毒效果,同时能明显降低某些药物的毒性。

  5.6.4 其它

  前体脂质体还用于包封激素类、酶、解毒剂、免疫激活剂、抗结核药等,尤其还用于一些由于不稳定不能用脂质体包封的药物。

  前体脂质体可有效解决普通脂质体的聚集、沉降、融合渗漏和高温灭菌等问题,而且制成前体脂质体制剂,药物疗效增强,副作用降低,因此研究开发前体脂质体是使脂质体走向工业化和商品化的方向之一。


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